Download luento5b.pdf

Contents : Kytkent analyysin teoriaa Geenikartoitusmenetelm t Pyrit n selvitt m n tiettyyn ominaisuuteen vaikuttavien geenien paikka genomissa Perustavoite: l yt markkerilokus jonka alleelit ja tutkittava ominaisuus (esim. sairaus) periytyv t yhdess Yksipisteanalyysi: k ytet n yht markkeria kerrallaan Monipisteanalyysi: k ytet n useita markkereita Kytkent analyysi havaitut rekombinaatiot Assosiaatioanalyysi perheaineisto kytkent ep tasapaino Parametrinen Ei-parametrinen historialliset rekomb. populaatioaineisto - periytymismalli - periytymismallia m r tty TDT TDT periytymisen ep tasapainotesti Suurimman uskottavuuden menetelm ML (maximum likelihood) Uskottavuusfunktio: koko aineisto L P(Y M ) P(M)P(Y M ) GM P(M) P(GM M )P(Y GM ) GM GQ P(M) P(GM M ) P(GQ GM ) P(Y GQ ) G P(M) P(G M )P(Y G ) (G GM+ GQ) miss Y Aineistossa esiintyv t fenotyypit M Markkeriaineisto GM- Markkereiden genotyyppej GQ Sairauslokusten genotyyppej - Rekombinaatiofraktion arvo (estimoitava) Hyvin yleisesti k ytetty l hestymistapa tilastollisissa estimointiteht viss 1. Hypoteesien m rittely 2. Uskottavuusfunktion muodostaminen 3. Estimointi 4. Hypoteesien testaus 5. Tilastolliset johtop t kset F M O1 O2 Uskottavuusfunktio: yksi ydinperhe Lj gF P(gF) P(yF gF) gM P(gM)P(yM gM) gOi P(gOi gF gM) P(yOi gO) P(gF) ja P(gM) : ei m r tty vanhempien genotyyppitodenn k isyys (tauti- ja markkerilokuksissa) P(gOi gF gM) : j lkel isen i genotyyppitodenn k isyys P(y g) : P(gF) ja P(gM) Perustajayksil n (founder) genotyypin todenn k isyys Samoin my s ns. sukuun avioituneille (marriedin) yksil lle Riippuu alleelifrekvensseist (annetaan etuk teen) sairausalleelin frekvenssi markkerialleeleiden frekvenssit penetranssi 1 ESIM: idin genotyyppi tuntematon 12 12 23 populaatiofrekvenssit: P(alleeli 1) 0.02 P(2) 0.76 ja P(3) 0.1 - todenn k isyydet idille P(gM 13) 2*0.02*0.1 0.004 P(gM 23) 2*0.76*0.1 0.152 - iti luultavasti ESIM: haplotyyppikonfiguraatiot 1 2 2 1 1 2 3 4 1 2 Lapsen genotyypin todenn k isyys annettuna vanhempien genotyypit Genotyyppi sis lt sek tautilokuksen ett sit ymp r iv t markkerilokukset perustuu markkerien v lisiin et isyyksiin ja tautilokuksen paikkaan markkereihin n hden uskottavuusfunktion arvo riippuu n in rekombinaatiofraktiosta . Todenn k isyys P( y g) Vanhempien haplotyyppit tunnetaan - 2 1 1 3 P(gOi gF gM) 1 3 J lkel isten mahdolliset haplotyyppikonfiguraatiot Tn genotyypille 11/23: P(gOi 11/23 gF 11/22 gM 23/14) (1- )(1- ) Tn genotyypille 21/13: P(gOi 21/13 gF 11/22 gM 23/14) 2 Jos et isyys lokusten v lill on esim. 1cM - Penetranssifunktio (fenotyypin ja genotyypin suhde) Yksinkertaistettu oletus Dominantti/resessiivinen fenokopiot / alentunut penetranssi P(sairas AA) 0.0 P(terve AA) 1.0 P(sairas Aa) 0.0 P(terve Aa) 1.0 P(sairas aa) 0.9 P(terve aa) 0.1 Annetaan etuk teen P(gOi 11/23 gF 11/22 gM 23/14) 0.992 0.98 P(gOi 21/13 gF 11/22 gM 23/14) 0.012 0.001 Hypoteesin testaus Riippumattomille perheille oheinen uskottavuusfunktio oli yhdelle ydinperheelle k yt nn ss perheiss useampi sukupolvi (sukupuu pedigree) toisistaan riippumattomien perheiden (sukupuiden) uskottavuusfunktiot yhdistet n L Lj tai logL log Lj Lasketaan uskottavuusfunktion arvot nolla- ja vaihtoehtoisen hypoteesin vallitessa. Esimerkiksi kaksipisteanalyysiss jossa tarkastellaan kahta eri lokusta samaan aikaan. H0: 0.5 ominaisuuteen vaikuttava lokus ei ole kytkeytynyt tarkasteltavan lokuksen/kytkent ryhm n kanssa HA: 0.5 ominaisuuteen vaikuttava lokus on kytkeytynyt tarkasteltavan lokuksen/kytkent ryhm n kanssa 2 Merkitsevyystasoista Hypoteesit kytkent analyysiss Hypoteesit H0: 0.5 ja HA: 0.5 Lasketaan uskottavuudet L0 L( 0.5) ja LA L( 0.5) LA Etsit n maksimi uskottavuusfunktion arvo ja t t vastaava rekombinaatiofraktio Hypoteesi testataan uskottavuusosam r ll 2ln(LA/L0) Chi2(n/2) vapausaste n vapaiden parametrien lkm T st saadaan LOD (Logarithm of odds) arvo Z jota k ytet n uskottavuusosam r n testisuureena ( 4.61Z): Z LOD ( ' ) log10 L ( ' ) log10 L ( ' ) log10 L ( 0.5) L( 0.5) P-arvo kuvaa todenn k isyytt ett nollahypoteesi hyl t n vaikka se on tosi. LOD-scoren raja 3 vastaa likim rin yksitt isen testin p-arvoa 0.0001. Genominlaajuisessa geenikartoituksessa tehd n monta (toisistaan riippuvaa) tilastollista testi . Em. rajaa soveltaen 400 toisistaan riippumattoman testin kokonaismerkitsevyystaso olisi 1 - (1-0.0001)400 0.039 0.05 Is n haplotyyppikombinaatiot Esimerkki

INFO HASH : e645d41124bdb9672fe42424f1d0dad41db4e7b8

Download now

File Size: 49.8 kb