Download posaildiko_m.pdf

Contents : KERING S LETTANI S SZ VMK D SI V LTOZ SOK K S RLETES DIABETESBEN Doktori rtekez s t zisei P sa Ildik T mavezet: Dr. T th Mikl s Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai orvostudom nyok Doktori Iskol ja 7. program Budapest 2005 1 1. Bevezet s A diabetes mellitus napjaink egyre gyakrabban el fordul betegs ge. E k rk p a cardiovascularis betegs gek kialakul s nak igen magas kock zat t hordozza. Az inzulin felfedez se jelents elrel p st jelentett a cukorbetegs g kezel s ben. Ez a sz vdm nyek el fordul s ban is megmutatkozott: alkalmaz s val gyakorlatilag megsznt a cukorbetegek k r ben addig oly gyakori diabeteses k ma s a sz mos k l nf le fertz s hely ket azonban elfoglalt k a k s i sz vdm nyek. A diabetes nmag ban is jelentsen befoly solja a cardiovascularis rendszer mk d s t. tfog epidemiol giai vizsg latok bizonys ga szerint a betegek jelents r sz ben felelsek a hal loz s rt a sz v- rrendszeri megbeteged sek. A myocardi lis infarktus fokozott ar nyban s s lyosabb lefoly ssal figyelhet meg cukorbetegekben. Az ezt kialak t f t nyeznek sok ig a diabetesben kor bban s agressz vebben jelentkez atherosclerosist tartott k mely az erek macroangiopathi s elv ltoz sa. K sbb kider lt hogy a cardiovascularis mortalit s az erek meszesed se n lk l is fokoz dik cukorbetegs gben. A jelents sz m tov bbi vizsg lat kimutatta hogy a ma diabeteses cardiopathia n ven ismert k rk p kialakul s nak h tter ben komplex mk d sv ltoz s ll melynek l trej tt ben nagy val sz ns ggel meghat roz szerepet j tszik a kr nikus hyperglycaemia. A diabeteses cardiopathia mag ba foglalja a sz vizomzat funkcion lis elt r seit (cardiomyopathia) illetleg az ereket rint angiopathi s elv ltoz sokat melyek eset n anat miai s funkcion lis zavar is megfigyelhet. Ez sszef gg sben ll az eml tett macroangiopathi s sz vdm nyekkel de diabetesben a kisereket rint microangiopathi s elv ltoz sokat is le rtak. Ezek llnak a sz vdm nyk nt fell p cardiopathia retinopathia nephropathia neuropathia h tter ben. Ut bbi a cardialis autonom neuropathia kialakul s val egyben a sz v beidegz s t is k ros tja. Bizony tott hogy diabetesben megv ltozik az erek illetleg a sz v mk d s t szab lyoz hat anyagok anyagcser je s hat sa is. E hat anyag-v ltoz sokkal sszef gg sben le rt k az erek roml elernyed s t illetleg ezzel p rhuzamosan a fokozott r sszeh z d si hajlamot. Megfigyelhet a kering s s a sz vmk d s szab lyoz s ban fontos szerepet bet lt potens r sszeh z hat s endothelin-1 koncentr ci j nak megemelked se is a diabetes fenn ll sa sor n. Ezen anyag direkt arrhythmog n hat st is gyakorol az eml s sz vre. Az el bbiek alapj n cukorbetegs gben ennek fokozott megnyilv nul sa v rhat . 2 A 2. t pus cukorbetegs g kezel s ben kiterjedten haszn lt gy gyszercsoport a sulphonylure k . Ezen szerek az ATP-f gg K+-csatorn k g tl sa r v n hatnak. Ezeket az ioncsatorn kat elsz r a sz vizomban rt k le. A k sbbiekben kider lt hogy a szevezet igen sok hely n - gyakorlatilag valamennyi ingerelhet sejt-t pusban - gy a pancreas szigetsejtjeinek membr nj ban is megtal lhat ak. A KATP csatorn k hasny lmirigyben bet lt tt funkci ja szorosan kapcsol dik az inzulin szekr ci j hoz. Ennek beindul s t a plazma v rcukor-szintj nek emelked se v ltja ki. A gl k z facilit lt transzporttal beker l a -sejtekbe majd ott bel p a lebont si folyamatsorba. Ennek sor n emelkedik az intracellul ris ATP koncentr ci ja aminek eredm nye az ATP ic/ ADP ic ar ny n veked se. Ez a KATP csatorn k z r d s nak kiv lt t nyez je. Bez r suk k vetkezt ben lecs kken a -sejtek membr nj nak K+- tereszt k pess ge ami a sejtek depolariz l d s hoz vezet. Ennek hat s ra a sejtmembr n fesz lts g-f gg Ca++-csatorn i aktiv l dnak s intenz v Ca++-be raml s indul meg. Az intracellul ris Ca++-szint emelked se az inzulin szekr ci s granulumok exocit zis nak kiv lt ingere. Diabetesben k rosodik az ATP-f gg K+-csatorn k fent v zolt mk d se. A sulphonylurea k sz tm nyek ezen ionp rusok z r sa r v n teszik lehetv a hat konyabb inzulin-szekr ci t a jobb v rcukor-szab lyoz st. Ez azonban egyben esetleges mell khat saik fell p s nek is alapja. Ezen v ltoz sok kialakul sa nem t rv nyszer mivel az ltaluk befoly solt KATP-csatorn k szerkezetileg igen heterog n form ban tal lhat k meg a szervezetben. A sulphonylure k cardiovascularis rendszert rint mell khat sai r szben ismertek. Az ezzel kapcsolatos tanulm nyok legnagyobb r sze a tolbutamid a k sbbiekben a glibenclamid alkalmaz s val sz letett s a legt bb esetben anyagcsere-eg szs ges llapotban t rt ntek a megfigyel sek. Eddigi ismereteink arra utalnak hogy az egyes sulphonylurea k sz tm nyek nem egyforma affinit st mutatnak a pancreas -sejtjein a sz vizomzat cardiomyocit in illetleg a vascularis simaizomsejteken tal lhat ATP-f gg K+-csatorn k ir nt gy r juk gyakorolt hat suk is r szben elt rhet. Ebbl k vetkezen potenci lis cardiovascularis mell khat saik szint n k l nb zek lehetnek amit az anyagcsere- llapot is befoly solhat b r ppen a diabetesben nyert adatb l ll viszonylag kev s rendelkez sre. Mindezek ismeret ben jel lt k ki kutat saink c lkitz seit. 3 2. C lkitz sek Jelen vizsg latok f c lja a 2. t pus cukorbetegs gben alkalmazhat sulphonylurea gy gyszercsoport egyes komponenseinek vizsg lata volt a cardiovascularis rendszert rint potenci lis mell khat sok vonatkoz s ban k l n s tekintettel a leg jabb 2. gener ci s k sz tm nyre a glimepiridre. Az ilyen t pus mell khat sokat ez id ig elssorban a glibenclamid felhaszn l s val elemezt k a t bbi komponensrl meglehetsen kev s adat ll rendelkez sre. M sr szt a hasonl jelleg kutat sokat elssorban anyagcsere-eg szs ges llapotban v gezt k indokoltnak l ttuk ez rt a diabetes komplex mk d sv ltoz st eredm nyez k rk p re is kiterjeszteni a vizsg latokat. Kutat saink a cardiovascularis rendszer mk d s nek k t ter let t rintett k: r szben haemodynamikai-sz vmk d si vizsg latokat leltek fel r szben pedig k l nb z llapotok/kezel sek arrhythmogenit st befoly sol hat s nak elemz s t szolg lt k. Munk nk sor n c lul tzt k ki a haemodynamikai-sz vmk d sbeli v ltoz sok anal zis t mind anyagcsere-eg szs ges mind alloxan-diabeteses kuty kban kis napi d zis sulphonylurea k sz tm nyek adagol sa sor n. Ezzel egyidejleg meg k v ntuk vizsg lni hogy az egyes komponensek befoly solj k-e a sz vizomzat pyruv t/lakt t anyagcser j t s az esetleges v ltoz sok sszef gg sben vannak-e a megfigyelt haemodynamikai-sz vmk d si elt r sekkel. Munkacsoportunk kor bbi eredm nyei kimutatt k hogy a tolbutamiddal kezelt s egyidejleg digitaliz lt betegek eset ben fokozott ectopia-k szs g alakul ki. Az arrhythmogenit s alakul s t c lz vizsg lataink k z tt ez rt c lul tzt k ki annak elemz s t hat ssal vannak-e a vizsg latba bevont tov bbi kis s nagy napi d zis sulphonylurea k sz tm nyek a strophantin cardiotoxicit s ra ( s az ltala befoly solt Na+/K+-ATP z csatorn ra) anyagcsere-eg szs ges s alloxan-diabeteses nyulakon. A sz v diabetesben kialakul fokozott ischaemi s hajlam nak ismeret ben meg k v ntuk vizsg lni hogy az egyes kis s nagy napi d zis sulphonylure k hogyan befoly solj k az ischaemia s a reperfusio kiv ltotta arrhythmi k el fordul s t anyagcsere-eg szs ges s streptozotocin-diabeteses patk nyokban. Az endothelin-1 az emls sz vben direkt arrhythmog n hat ssal rendelkezik. Tov bbi c ljaink k z tt szerepelt ez rt a komplex endothelialis- s sz vmk d si 4 v ltoz sokkal jellemezhet ezen t l emelkedett endothelin-1-szintet eredm nyez diabetesben ezen hat s fenn ll s nak illetve esetleges megv ltoz s nak elemz se kuty n sszevetve az anyagcsere-eg szs ges llapottal. Emellett meg k v ntuk vizsg lni hogy a diabetes el id zte metabolikus v ltoz sok k z l a hyperglycaemia nmag ban felelss tehet-e az esetleges v ltoz sok kialakul s rt. 3. M dszerek 3.1. K s rleti llatok A vizsg latok els s negyedik r sz t 40 anyagcsere-eg szs ges illetleg 35 diabeteses (560 mol/kg alloxan-monohydrat iv. 3 h nap diabetes-tartam) mindk t nem fiatal korcs kuty n v gezt k. A k s rletek m sodik r sz ben 110 anyagcsere-eg szs ges s 90 diabeteses (810 mol/kg alloxan-monohydrat iv. 3 h t diabetes-tartam) j-z landi feh r nyulat alkalmaztunk. Az elemz sek harmadik csoportj ban 330 anyagcsere-eg szs ges illetve 300 diabeteses (60 mg/kg streptozotocin ip. 3 h t diabetes-tartam) Whistar laborat riumi patk nyt haszn ltunk fel. 3.2. Vizsg lati m dszerek 3.2.1. Kis napi d zis sulphonylurea k sz tm nyek a koszor r-kering s haemodynamik j ra s pyruv t-lakt t anyagcser j re gyakorolt hat s nak vizsg lata kuty n Pentobarbitallal (133 mol/kg iv.) altatott kuty kban kumulat v iv. sulphonylurea adagol s sor n vizsg ltuk az art ri s k z pnyom st sz vfrekvenci t (Statham P23Db) a koszor r v r t raml s t (Gould SP 2202) a sz vizom sszeh z d si erej t az sszeh z d s s elernyed s sebess g t (Experimetria SG-02) illetleg a sz veti v r t raml st (Experimetria TF-01). Az arteria carotis communisb l illetleg a sinus coronariusb l sz rmaz v rmint kb l meghat roztuk az art ri s s v n s pyruv t- (Boehringer Mannheim teszt) s lakt t(Reanal teszt) koncentr ci kat. 5

INFO HASH : dac1133f917ea4007b0ea8dd61abbf98ad29a086

Download now

File Size: 157.8 kb